Holly Marie Combs s-a nascut pe 3 Decembrie 1973 in San Diego, California. Atunci cand s-a nascut, mama ei in varsta de doar 15 ani, si tatal in varsta de 17 ani au renuntat la scoala pentru a se casatori. Casatoria nu a durat insa si cei doi au divortat doi ani mai tarziu. La varsta de 8 ani, Holly s-a mutat impreuna cu mama, Lauralei, ei in New York. Aceasta visa sa devina actrita si cantareata. Curand, Holly Marie a inceput sa apara in diferite reclame si spoturi publicitare asa ca atunci cand noul tata vitreg s-a mutat impreuna cu ele, acesta s-a trezit cu doua actrite aspirante pe cap.
Holly Marie a inceput sa se dedice tot mai mult visului de a deveni actrita si a primit premiul Screen Actors Guild pentru un rol minor din Walls of Glass in 1985. In acelasi film a mai aparut si mam
a sa. Au mai urmat si alte roluri minore, cel mai important find cel din Sweet Hearts Dance in 1988 in care a jucat rolul fiicei lui Don Johnson si Susan Sarandon. Un alt rol ceva mai important este cel din filmul regizat de Oliver Stone, Born on the Fourth of July, alaturi de celebrul Tom Cruise. In ciuda elementelor care indicau un viitor succes pentru Holly Marie, aceasta s-a decis sa nu isi incerce norocul pe marile ecrane.
Marele succes pentru Holly Marie a venit cu productia CBS, Picket Fences. Holly a jucat rolul lui Kimberly Brock intre anii 1992 si 1996. Faimosul producator David E. Kelley (omul din spatele unor seriale precum Ally McBeal si The Practice) i-a spus ca nu este capabila sa joace rolul lui Kimberly. Replica lui Holly Marie a venit imedia: "Daca cauti pe cineva cu o inima mare, atunci ce cauti in New York?" La doua saptamani dupa acest eveniment, Holly a primit rolul in serial.
Caracterul jucat in Picket Fences, Kimberly Brock a devenit in scurt timp unul extrem de popular si i-a adus lui Holly un premiu Young Actors Award pentru Cea mai Buna Tanara Actrita intr-un Serial de Televiziune in anul 1993. Fara indoiala, acest premiu a condus la o multitudine de noi posibilitati pentru Holly Marie. Aceasta a inceput sa primeasca roluri in diverse productii de televiziune. Intre 1992 si 1996, pe langa rolul din Picket Fences, Holly Marie a mai aparut in alte cateva productii de televiziune cu buget redus precum Simple Men, Dr. Giggles, Chain of Desire, A Reason to Belive, A Perfect Stranger si Sins of Silence.
Coincidenta sau nu, pe cand cariera sa cunostea un elan incredibil, Holly Marie s-a implicat intr-o casatorie pe care acum o caracterizeaza drept copilareasca si naiva. In anul 1993, aceasta l-a cunoscut pe tanarul actor Bryan Smith iar cei doi au facut schimb de inele in Las Vegas, la putin timp dupa aceasta. Totusi, casatoria nu a durat iar cuplul s-a despartit dupa doar 4 ani.
In ciuda suisurilor si coborasurilor in dragoste (Holly a mai fost logodita si cu Storm Lyndon insa cei doi au rupt logodna inainte de a ajunge la altar), cariera ei era in plina crestere. Buna ei prietena Shannen Doherty a adus-o pentru prima data pe Holly Maria in serialul Charmed, un nou serial despre trei tinere surori vrajitoare. Serialul a inceput sa ruleze in anul 1998. La inceput, multi au privit noul serial cu reticienta, insa la scurt timp acesta a inceput sa isi demonstreze capacitatile. Serialul s-a bucurat de un imens succes de-a lungul multiplelor sezoane. In anul 2000 insa, Shannen Doherty a parasit show-ul si a fost inlocuita de Rose McGowan. Popularitatea de care se bucura productia WB, Charmed a intarit succesul lui Holly Marie. I-a mai adus si venituri impresionante (aparent aceasta primea pana la 60.000 dolari pentru fiecare episod). Totodata, in anul 2002, Holly Marie a incercat sa isi extinda talentul dincolo de actorie, catre muzica si regie. Pe langa rolul din Charmed, Holly Marie a mai avut si o scurta aparitie in filmul de succes Ocean’s Eleven in 2001, alaturi de Brad Pitt. Cei doi au jucat intr-o scena in care caracterul lui Brad Pitt invata tinere celebritati sa joace poker.
Pe langa cariera actoriceasca, Holly a mai devenit un infocat suporter al Thursday's Child, o organizatie caritabila pentru tineri si imaginea campaniei impotriva cancerului la san. In prezent, Holly locuieste in San Fernando Valley alaturi de iubitul sau David W. Donoho si inca 17 animale de companie.